Met Sabalenka krijgt Zanevska meteen een zware tegenstandster voor de kiezen. De 25-jarige Wit-Russische won eerder dit seizoen de Australian Open en bereikte op de afgelopen twee Grand Slams telkens de halve finale. Diezelfde ronde bereikte ze de tijdens de afgelopen twee edities in New York ook. Zanevska staat voor de derde keer op de hoofdtabel in Flushing Meadows. In 2014 beleefde ze een vroegtijdige exit in de eerste ronde, vorig jaar bereikte ze de tweede ronde. De pas 30-jarige Belgische van Oekraïense afkomst, die de laatste jaren op de sukkel was met de rug, kondigde eerder aan af te zwaaien na de US Open. Het wordt de eerste ontmoeting tussen beide speelsters.

Mertens bereikte in 2019 en 2020 de kwartfinales in New York. Vorig jaar was de eerste ronde al het eindstation. In de derde ronde zou ze de Amerikaanse Coco Gauff (WTA 6) tegen het lijf kunnen lopen. 

Bij de mannen opent titelverdediger en nummer een van de wereld Carlos Alcaraz tegen de Duitser Dominik Koepfer (ATP 78). De winnaar van Wimbledon kan in de derde ronde de Brit Cameron Norrie (ATP 16) treffen, in de kwartfinales zou de Italiaan Jannik Sinner (ATP 6), die vorige week in Toronto het Masters 1.000-toernooi won, kunnen wachten. Novak Djokovic (ATP 2), winnaar van de Australian Open en Roland Garros en finalist op Wimbledon dit seizoen, moet de eerste horde nemen tegen de Fransman Alexandre Muller (ATP 85).